Alltrna promociona terapias de ARNt para tratar miles de enfermedades

La startup pionera insignia diseña oligonucleótidos de ARNt con actividad mejorada para la lectura in vivo de codones de terminación prematura

Crédito: Juan Gaertner / Biblioteca de fotografías científicas / Getty Images

Durante una llamada con la cofundadora y CIO de Alltrna, Theonie Anastassiadis, y la directora ejecutiva, Michelle C. Werner, inmediatamente me piden que desempolve mis notas de Biología 101 para comprender la importancia y el alcance de su plataforma terapéutica de ARN de transferencia (ARNt).

"Los humanos sólo necesitan 47 ARNt diferentes para decodificar el ARNm en proteínas", dijo Anastassiadis. “Hay más de 600 genes de ARNt diferentes en el genoma humano y los ARNt son el ARN más abundante en la célula. Son los más modificados y modificados de forma más diversa, con más de 120 modificaciones [potenciales]. Eso crea una base para este ARNt programable realmente interesante”.

Incluso si pudiera recordar todo eso, la parte que me tiene perplejo es la siguiente: ¿cómo funcionaría una terapia de ARNt?

Anastassiadis y Werner ofrecen varias características interesantes de la terapéutica con ARNt. En primer lugar, la terapia con ARNt puede, en teoría, corregir mutaciones que se encuentran en la composición genética de las células de las personas sin tocar realmente la genética. En segundo lugar, también pueden gobernar la dinámica de traducción cambiando la cantidad de una proteína en particular que se expresa. Y tercero, los ARNt se rompen en fragmentos más pequeños que tienen funciones novedosas más allá de la traducción de proteínas (un tema para otro día).

El inicio de Alltrna se remonta a 2017-2018, cuando Anastassiadis se topó con la biología del ARNt durante “una exploración” en Flagship Pioneering, la primera etapa del proceso de creación de empresas. "Nos preguntamos por qué nadie más había hecho esto antes", dijo Anastassiadis. "Rápidamente nos dimos cuenta de que en realidad es un campo bastante difícil de ingresar".

En ese momento, había pocas tecnologías para investigar la biología del ARNt, incluida la expresión de ARNt, la síntesis química con modificaciones y la cuantificación simple. Lo primero que emprendió Anastassiadis, con la ayuda de Lovisa Afzelius, socia de originación de Flagship y cofundadora de Alltrna, fue la misión de crear herramientas patentadas que se convirtieran en la base de su plataforma de ARNt para poder realizar tareas básicas, experimentos de prueba de concepto.

"Lo hicimos en 2019 y luego, en 2020, recibimos una financiación de serie A, lo que nos permitió construir el fantástico equipo que hemos reunido hoy, así como hacer crecer la plataforma y nuestras capacidades", dijo Anastassiadis.

En 2022, Alltrna ocupó múltiples puestos de liderazgo, incluido el nombramiento de Werner para un puesto dual en Flagship y Alltrna. Werner fue anteriormente ejecutivo de AstraZeneca, y trabajó como jefe de franquicia global en hematología y jefe de oncología en EE. UU.

En agosto pasado, Joanne Protano, ex vicepresidenta senior de finanzas y operaciones de Rubius Therapeutics, fue nombrada directora financiera. Alltrna también anunció el nombramiento de Caroline Köhrer, PhD, como vicepresidenta de plataforma de descubrimiento en octubre. Köhrer pasó 20 años en el MIT estudiando la síntesis de proteínas en todos los reinos de la vida. Hoy en día, de los ocho miembros del equipo directivo de Alltrna, siete son mujeres.

Al pensar en la aplicación inicial, Alltrna ha mirado a los pacientes de una manera muy diferente. En lugar de analizar el diagnóstico de una enfermedad específica, la empresa considera una mutación específica que abarca múltiples enfermedades. Al agrupar pacientes con estas mutaciones comunes compartidas que existen de una enfermedad a otra, se abre una nueva oportunidad para que Alltrna identifique y trate a estos pacientes.

“El verdadero poder de nuestra plataforma es diseñar y entregar estos ARNt como medicamentos para restaurar una proteína funcional de longitud completa. Podemos hacer esto para poder abordar lo que llamamos 'enfermedad del codón de parada', que representa aproximadamente 30 millones de pacientes en todo el mundo”, afirmó Werner. Muchas enfermedades genéticas, incluidas la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne, la β-talasemia y muchos tipos de cáncer, pueden ser causadas por la presencia de mutaciones de parada prematuras en las transcripciones de ARN. Werner se negó a revelar indicios específicos de que Alltrna esté o planee seguir adelante, pero habló de manera más general sobre el enfoque de Alltrna.

“En lugar de tener una proteína funcional completa, tendríamos una proteína truncada o mutada, que es realmente lo que causa [muchas] enfermedades al final del día. Nuestro plan es diseñar ARNt modificados que estén diseñados específicamente para leer estas mutaciones prematuras de los codones de terminación. Entonces, en lugar de detenerse prematuramente, el proceso de traducción continúa hasta el final, cuando se esperaría que se detuviera, lo que da como resultado una proteína funcional de longitud completa”.

Como Anastassiadis y Werner afirman que cualquier terapia de ARNt podría usarse para tratar pacientes con diferentes indicaciones, tengo curiosidad por entender cómo esta tecnología logra alguna especificidad. ¿No se dirigiría el mismo ARNt a codones de parada prematuros en diferentes ARNm? ¿Cómo funcionaría esto sin crear varios problemas de traducción no deseados?

"El contexto para un código de terminación natural (NTC) versus un código de terminación prematura (PTC) es bastante diferente", explicó Anastassiadis. "Un NTC ha evolucionado hasta convertirse en una parada muy fuerte, a diferencia de una PTC, que es una mutación aleatoria en un lugar que no debe terminarse". Recuerde que la traducción de polipéptidos no cesa en un codón de terminación; Las proteínas de unión en la cola poliA reclutan factores de liberación que terminan la traducción. Entonces, hay un reclutamiento preferencial de factores de liberación en ese sitio y los ARNt no son un buen sustrato para esa reacción de terminación.

Por el contrario, los ribosomas que se mueven a través del paso de elongación toman muestras constantemente del espacio con ARNt. Ahí es donde se incorporarán preferentemente los ARNt modificados de Alltrna para continuar la traducción a través de ese PTC en lugar de los factores de liberación. Naturalmente, esto crea una enorme diferencia preferencial en la incorporación de ARNt en el PTC frente al NTC y una ventana terapéutica natural.

Alltrna no es la primera empresa que se adentra en este espacio. Después de la serie A de Alltrna en 2020, tres nuevas empresas (ReCode Therapeutics, Shape Therapeutics y Tevard Biosciences) recaudaron colectivamente 240 millones de dólares para desarrollar terapias basadas en ARNt. Otra empresa, hC Bioscience, anunció posteriormente que había recaudado 24 millones de dólares en financiación Serie A para desarrollar terapias basadas en ARNt, respaldadas por Takeda. En este contexto, PTC Therapeutics, que se fundó en 1998 (y significa control postranscripcional y no codón terminal prematuro), continúa analizando mutaciones sin sentido.

Pero lo que Anastassiadis y Werner creen que diferencia a Alltrna es que se centran en aprender las reglas de diseño de los ARNt para poder programar ciertas características en ellos. La semana pasada, en la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular (ASGCT) en Los Ángeles, Alltrna presentó algunos datos preliminares sobre la plataforma de la compañía, que está habilitada por aprendizaje automático (ML) que puede diseñar, modificar, producir y entregar ARNt diseñado. oligonucleótidos con potencia y actividad dramáticamente aumentadas.

"Estamos logrando un enorme progreso con esta plataforma única impulsada por el aprendizaje automático", afirmó Werner. "Estamos optimizando la secuencia y las modificaciones de nuestros ARNt, lo cual es realmente importante porque es la salsa secreta para convertir nuestras moléculas en medicamentos, lo cual será realmente importante cuando avancemos hacia ese plan de desarrollo clínico".

"Esta es la primera vez que un oligonucleótido de ARNt modificado muestra la capacidad de demostrar in vivo esta lectura universal, y lo hemos hecho con un modelo de ratón", continuó Werner. "Estamos demostrando que podemos leer codones de terminación prematura independientemente del gen y la ubicación de la mutación, lo que habla de nuestra capacidad de poder utilizar esto como una modalidad para tener un único medicamento que podría tratar muchas enfermedades diferentes. .”

Alltrna tiene datos que muestran que su aprendizaje automático puede optimizar la secuencia de los ARNt, aumentando significativamente la actividad de los ARNt diseñados. "Una de las otras cosas que estamos aprendiendo es cómo podemos ampliar aún más esa ventana terapéutica utilizando modificaciones químicas y de secuencia en nuestros ARNt", dijo Anastassiadis. "También hemos creado una plataforma de perfiles moleculares muy exhaustiva que nos permite utilizar muchas herramientas, incluidas herramientas patentadas que hemos desarrollado internamente, para poder monitorear cualquier tipo de lectura de NTC o cualquier producto proteico adicional que pueda generarse también”.

"No todos los ARNt son iguales y, de hecho, no todos los ARNt diseñados son iguales", dijo Werner. "El poder de optimizar el uso de este motor de aprendizaje automático tanto para la secuencia como para la modificación es un componente crucial para garantizar que tengamos los mejores candidatos de desarrollo para pasar a la clínica".

Alltrna ha construido modelos celulares de informadores de enfermedades, probando el mismo ARNt en 24 modelos diferentes, incluidos 14 genes diferentes. Luego, utilizando una combinación de varias ubicaciones diferentes a lo largo del gen, muestran que el mismo ARNt en realidad puede leer a través de PTC, independientemente del gen y de la ubicación dentro de un gen.

"Esto es apasionante porque las otras modalidades novedosas que están surgiendo hoy en día, ya sean terapias genéticas o tecnologías de edición genética, que son avances importantes en el campo, cada una de ellas tiene que abordar un gen muy específico, gen por gen, enfermedad por enfermedad. "Enfermedad y, a menudo, enfoque mutación por mutación para poder abordar la población de pacientes", dijo Anastassiadis.

Werner quiere aprovechar los ARNt diseñados por Alltrna en diferentes enfermedades, independientemente del gen y de la ubicación y la mutación. "Tenemos la oportunidad de unificar las poblaciones a las que tenemos acceso", dijo Werner. "No nos limitamos sólo a observar enfermedades comunes, podemos seleccionar enfermedades que son a la vez raras y comunes por naturaleza porque no tenemos que preocuparnos por poblaciones pequeñas de pacientes y si existe o no una oportunidad que sea significativa y relevante". en el que trabajar”.

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